网曝黑料 新药接连失败，礼来20亿好意思元豪赌“减肥药”

本文来自微信公众号：同写意 （ID：tongxieyi）网曝黑料网曝黑料，作家：写意君，题图起首：unsplash

市值冲破4000亿好意思元大关的礼来，决定再赌一把臃肿症。

自2021年司好意思格鲁肽（Semaglutide）以新适应症获批上市以来，多数药企纷纷跟进减重赛说念，布局GLP-1等靶点。其中，也不乏华东医药、信达生物、恒瑞医药等原土公司的在研居品参与角逐。

据计算，全球减肥药商场将从2022年的28.2亿好意思元，急剧增长到2029年的卓越130亿好意思元。这种狂飙突进，偶然令东说念主念念起曾经“广谱抗癌药”PD-(L)1单抗商场的千帆竞发。可时于本日，高潮后能被经常说起的依然所以K药为代表的头部居品。需求仍存在，竞争却无疑变得愈加惨烈。减重方面的较量，眼看也投入新的周期。

有药企已初始实时止损，比如诺华。7月18日，诺华通知断绝一款GDF15受体抖擞剂用于减重的临床征战，因为该药恶果平平、不具竞争力；而上个月，辉瑞也因疗效问题，叫停处在II期的GLP-1R小分子抖擞剂名堂Lotiglipron。

另一方面，留在场内站稳脚跟的药企，则并未蹧蹋下来。凭借替尔泊肽（Tirzepatide）等居品与诺和诺德形成二分寰宇之势的礼来，仍旧铆足了劲。

最近短短一个月内，礼来先后与4家公司达成合营。最新一项收购发生在7月14日，通过这笔19.25亿好意思元的来回，礼来从Versanis Bio那处为我方的减重管线增添新兵。不同于现时大热的GLP-1通路，Bimagrumab可径直对脂肪细胞产生作用，同期减少脂肪质料并保持肌肉质料。

意旨的是，Bimagrumab率先对准的适应症并非减重，何况在成药之路上几度跌倒，数次易手。当今，礼来趁势接盘。但投入II期的该药能否成为“明日之星”，它又将在多猛流程上塑造面孔？故事的走向似乎仍未恢弘。

一、一再跌倒的“冲破性疗法”

在Bimagrumab的征战长跑路上，减肥和截止血糖适应症算是Plan B。这款单克隆抗体率先的商议地方，针对的是肌肉萎缩。

1997年，一直专注于商议孕育分化因子家眷的Se-Jin Lee种植，率先在小鼠中发现了该家眷的第8名成员GDF8，并不雅察到敲除GDF8的小鼠骨骼肌会剧烈增大，肌肉质料可增多2~3倍。随后，Lee又进一步探究了GDF8的调控和代谢通路，由此发现激活素II型受体（ActRII）。

ActRII是一种在脂肪和肌肉细胞中都有抒发的激活素受体，其传导信号的活化，会引起肌肉萎缩和脂肪组织中脂肪的积贮。换言之，阻断此通路，有望在减少脂肪堆积的同期增多体魄的肌肉量。

诺华最先对ActRII在肌肉调控作用上进行了尝试。2014年，Bimagrumab素雅亮相，这款靶向ActRII的抗体由诺华和MorphoSys共同研发，早期数据令东说念主惊喜。

在临床前商议中，给药组小鼠的不同部位肌肉增多量可达25%~50%，且能够奏效防备糖皮质激素引起的肌肉萎缩。在FDA“冲破性药物”认证的加持下，MorphoSys曾乐不雅地展望，该药的销售峰值将高达40亿好意思元。

之后，诺华连忙跟进，将Bimagrumab推上临床，选中的适应症是宥恕体肌炎。

宥恕体肌炎发病机制尚不解确，可能是一种免疫介导、多身分遗传易理性参与发病的肌肉变性疾病，病程逐步进展，主要推崇为肌无力以及肌萎缩等症状。

2011年，Shire和Acceleron就曾在宥恕体肌炎方面有所尝试，但最终宣告铲除。而从安进剥离出来的Atara，也筹谋征战联系调理药物，却无奈留步临床II期。这些案例标明，征战肌生成扼制卵白扼制剂的风险之大。

失败也传导至诺华。2016年，Bimagrumab尽管在调理宥恕体肌炎的起初推崇可以，却错过了IIb/III期测验的主要额外，其他诸如肌肉力量、合手力、跌倒次数等主张比拟安危剂组同样莫得权贵互异。该收尾对诺华研发部门形成重创，以致有东说念主以为，它是诺华那时遇到的最大失败之一。

某种流程上，上述评价并不夸张。在此之前，诺华还尝试用Bimagrumab挺进慢性辗转性肺病边界，但收尾不尽东说念主意。

不少业界东说念主士对于肌生成扼制卵白药物的征战心存疑虑。他们指出，阻断该卵白的抒发可能带来很多风险。举例，一些商议标明扼制该卵白抒发，会形成患者腹黑肌肉增厚，并增多腹黑病发病风险。

二、搅局GLP-1药物减重商场

Bimagrumab成药的梦念念还未透澈破碎，而此次，它以“臃肿症疗法”的标签重回大家视线。应当说，减重疗效是该药在诺华手上的另一次高光。

2019年，诺华从测验中发现Bimagrumab可以收缩超重和臃肿的2型糖尿病成东说念主患者的体重。一项微型II期商议的数据，阐发了该药潜在的减肥才略。到了2021年1月，JAMA Netw Open注销Bimagrumab用于调理2型糖尿病兼并臃肿或超重患者的II期商议收尾。比拟于安危剂组，Bimagrumab谋划ActRII阻断调理，将受试者全身脂肪质料权贵减少20.5%，去脂体重增多3.6%。

药物作用设想上，Bimagrumab可阻断包括肌肽和激活素受体的联结。与很多基于肠促胰岛素疗法不同的是，患者在罢手调理12周内并未不雅察到体重的增多。

Bimagrumab的安全性数据自大，其反作用包括肌肉痉挛和泻肚，它们发生在调理早期，且大多为轻度。这部分修起了此前失败的质疑：ActRII通路扼制的获益可以卓越风险，有望为过度臃肿和跟随的代谢错乱的侵略提供了一种新的才略。

II期临床数据发布半年后，诺华决定作价7000万好意思元，将Bimagrumab转手给一家刚建造不久的生物科技公司Aditum Bio。尔后，Aditum拆分出Versanis，来推动该药的后续征战。

咫尺，Versanis正在开展Bimagrumab联用或不联用司好意思格鲁肽调理臃肿或超重成东说念主患者的IIb期BELIEVE商议，以评估单药或与司好意思格鲁肽谋划调理成东说念主超重或臃肿的疗效。

司好意思格鲁肽还是在减重商场拔得头筹，但礼来敬佩，它可以杀青反超。7月14日，礼来斥资近20亿好意思元收购Versanis，由此赢得了Bimagrumab。在新闻稿中，礼来强调，将肠促胰岛素与Bimagrumab谋划使用，有可能进一步减少脂肪量，同期保持肌肉量，并为臃肿和臃肿联系并发症患者带来更理念念的获益。

凭据公开贵府，包括礼来相中的Bimagrumabz在内，全球共有6款ActRII靶向药物，其中一款已获批上市，是率先由Celgene与Acceleron谋划征战的Luspatercept，后被BMS买下。不外，Luspatercept的获批适应症仅为β-地中海贫血和骨髓增生绝顶轮廓征。

就减重来说，Bimagrumabz是唯独一款在研的ActRII扼制剂。对于正欲推行减肥管线的礼来，这偶然是一个凭借不同机制，可以直面司好意思格鲁肽的有劲竞争者。

三、市值Top1巨头，赛马圈地

礼来在糖尿病和臃肿症边界越发持重的收获让东说念主移不开眼。

4月底，替尔泊肽在SURMOUNT-2商议中领有的不俗收获，让礼来的市值再上一个台阶，飙升至4200亿好意思元段位，连接在一众MNC中领跑。两项III期临床测验收尾自大，非论是在糖尿病患者如故在非糖尿病患者中，替尔泊肽的减肥恶果都要优于司好意思格鲁肽。

时不可失，礼来很快开启了一项新的III期临床测验SURMOUNT-5，评估这两种减肥药物用于成东说念主臃肿或超重且伴有体重联系兼并症的非糖尿病患者的有用性与安全性——这亦然替尔泊肽就减重适应症跟司好意思格鲁肽的初度“头党羽”商议。

2014年12月，诺和诺德的利拉鲁肽赢得FDA批准用于臃肿症调理，该边界跨入GLP-1R抖擞剂的新世纪。随后，司好意思格鲁肽的问世，进一步令诺和诺德赚得盆满钵满。2022年，诺和诺德减肥边界的销售额增长了84%。

钦慕的不单要礼来。Insight数据库统计，当下全球共有27款靶向GLP-1类臃肿调理药物的临床在研名堂。而将临床前的管线纳入，以GLP-1R为靶点的药物多达289个，其中，国内有149个药物，占比卓越一半。

不外，礼来并不磋议对自后者手软。行为市值第一的药企，它仍在接续延长代谢跟臃肿调理的疆城。

替尔泊肽除外，礼来另一款用于降糖和减重联系适应症的药物Orforglipron，咫尺也已完成用于2型糖尿病以及减重的II期商议。收尾自大，Orforglipron在12mg、24mg、36mg和45mg剂量组调理，26周内差异减重6.6%、9.6%、9.6%和10.0%。

Orforglipron是中外制药征战的一种厚味服的小分子GLP-1R抖擞剂。2018年9月，礼来与中外制药达成许可契约，以5000万好意思元首付款赢得该居品的全球征战权和贸易化权。Orforglipron对比甘精胰岛素用于心血管风险增多的成东说念主2型糖尿病患者和成东说念主臃肿或超重患者的III期临床商议，也正在进行中。

而较双靶点药物替尔泊肽更为出色的，是礼来的三靶点候选药物Retatrutide，该居品也于近几个月接连启动了4项臃肿症联系的III期临床。

此前知道的II期收尾自大，接收Retatrutide调理48周后，最高剂量组患者体重裁减22%~24%。横向对比，这约略是咫尺为止减肥恶果数据最佳的药物。

买下Versanis并非礼来近期下的唯独“血本”。6月于今，礼来已接连收购4家Biotech，触及不少代谢适应症的联系钞票。

礼来减肥边界联系合营及收购，图源：动脉新医药

其中，Sigilon欺诈其独到的平台在糖尿病等患者产生体内缺失或不及的卵白质、酶或其他调理分子。礼来早在2018年就和Sigilon合营征战了包括SIG-002在内的胶囊细胞疗法，用于调理1型糖尿病。

而Protomer征战的下一代工程化卵白质疗法，可以感知体内的分子激活剂。Protomer还是使用该疗法推动了一系列调理候选药物，包括能够感知血液中血糖水平并在全天凭据需要自动激活的葡萄糖应酬性胰岛素。

四、赢者通吃？安全性疑团

7月18日，诺华在2023年第二季度证明中知道，铲除一项减肥钞票MBL949的征战。至于原因，诺华称是该药II期测验疗效欠安。

行为一款GDF15受体抖擞剂，MBL949旨在通过裁减东说念主对高脂饮食的欲望，并促进肌肉的能量破钞达到减肥的恶果。如若只看到这，那么诺华不外是礼来一王人呼吁猛进的陪衬之一。礼来曾经布局该靶点的减肥药物，联系管线2020年因获益不及叫停后，仍有其他钞票撑起数千亿市值。

但问题或非政策之争。纵使备受追捧且有奏效前例的GLP-1居品，也面对监管机构的诘问。

EMA已在6月将GLP-1类药物标志为甲状腺癌的潜在风险，触及的居品包括诺和诺德推出的两种剂型的司好意思格鲁肽、礼来的替尔泊肽。EMA条目，这些公司得在7月26日之前提交更多信息。

另据媒体报说念，7月初，EMA启动对诺和诺德旗下三款减肥和降糖居品的审查。凭据该机构知道，其现阶段收到150个对于此类药物的自残自尽病例证明。随后，EMA将审查范围扩大到其他GLP-1R抖擞剂。

诺和诺德联系负责东说念主强调，行为一个药物类别，GLP-1R抖擞剂被用于调理2型糖尿病已卓越15年，被用于调理臃肿症已卓越8年，大型临床测验名堂和上市后监测中汇注的安全性数据，并未评释其居品与甲状腺癌之间存在因果关系。

不外，减肥药的安全性问题并非最近才有。公开数据自大，减肥药的安全问题频发，近30年有6款减肥药物因严重不良反映等问题而遭撤市。

轮廓来看，GLP-1R抖擞剂是严重反作用发生率较小的一类减肥功效居品。可本年以来，出于风险与收益的计议，阿斯利康铲除两款GLP-1药物的临床征战，包括口服GLP-1R抖擞剂AZD0186和GLP-1/GCGR双靶点抖擞剂Cotadutide。

同样受挫的还有“天地大药厂”辉瑞。6月底，在GLP-1R小分子抖擞剂Lotiglipron的中期临床商议中，部分患者的转氨酶升高，于是辉瑞通知断绝Lotiglipron的后续征战。

上述案例若干知道出，GLP-1靶点背后更复杂的安全性施行。礼来此次买下的ActRII扼制剂Bimagrumab，偶然会给它带来新的可能，但鉴于一再失败的前科，念念要阐发该药的最终获益，尚需后续开展的更多商议。

国联证券以为，安全有用减肥药物的虚浮，使得巨大的商场需求一直未得到充分知足，即即是咫尺在售的减肥药物，也存在不同流程的不良风险问题。对礼来这些躬身入局的玩家，契机窗口还没关闭，但是若何把合手均衡的艺术，将熟习各家的判断力。

参考著述：

1. 【深度领略】礼来19亿好意思元收购的Bimagrumab到底是什么药？；萝卜药闻

2. 拟入组超5000东说念主！礼来霸气连开4项臃肿症大III期临床，三靶点抖擞剂征途开启；Insight数据库

3. 瑟瑟发抖，巨头们开启减肥药止损潮；瞪羚社

4. Hungry for more， Lilly tops off weight loss pipeline with $1.9B deal to acquire Versanis；fiercepharma

5. 又一笔高达19亿好意思元的收购，礼来在臃肿赛说念的布局越来越明晰；动脉新医药

本文来自微信公众号：同写意 （ID：tongxieyi），作家：写意君